Incretinas: un nuevo grupo terapéutico en diabetes tipo 2

Desde la aparición en 1998 del estudio UKPDS se han repetido estudios que indican que el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular así como el estricto control metabólico en los diabéticos tipo 2 puede disminuir la aparición de complicaciones microvasculares y macrovasculares así como reducir el riesgo de mortalidad.

Desafortunadamente, también sabemos que la diabetes tipo 2 es una enfermedad de carácter progresivo, en el que la pérdida de función de las células beta pancreáticas se mantiene estable a lo largo del tiempo independientemente del tratamiento empleado. De esta forma, cuando se diagnostica a los pacientes con diabetes tipo 2 se ha perdido aproximadamente el 50% de la función celular beta y esta pérdida tal como se aprecia en la figura 1 se mantiene constante a lo largo del tiempo.

Figura 1. Pérdida progresiva de la función celular beta en los pacientes con diabetes tipo 2.

Este hecho condiciona la necesidad de intensificar progresivamente el tratamiento con el fin de mantener los objetivos adecuados de control recomendados (tabla 1).

Tabla 1: Objetivos de control terapéutico en diabetes tipo 2 según diferentes recomendaciones internacionales.

Por eso, el desarrollo de nuevas herramientas y/o fármacos que mejoren las perspectivas del control metabólico en los pacientes con diabetes es siempre bienvenido y el desarrollo de novedades terapéuticas en una enfermedad progresiva genera importantes expectativas. De hecho, el esquema terapéutico aditivo que condiciona tal evolución puede apreciarse en la figura 2.

Figura 2. Necesidades del tratamiento en función de la evolución de la enfermedad diabética.

Entre las novedades terapéuticas que vamos a comentar destaca un nuevo grupo farmacológico denominado globalmente como potenciadores de las incretinas o también «incretinas» que aparecerán próximamente en el mercado español.
FISIOLOGÍA DE LAS INCRETINAS

La ingesta desencadena la secreción de multitud de hormonas gastrointestinales que están involucradas en la regulación de la motilidad intestinal, la secreción de ácido gástrico y enzimas pancreáticos, la contracción de la vesícula y la absorción de nutrientes. Estas hormonas gastrointestinales facilitan también la absorción de glucosa a través de la estimulación de la secreción de insulina por parte del páncreas endocrino.

La observación de que cuando se ingieren alimentos por vía oral, el efecto de potenciación de la secreción de insulina es mayor que cuando se administra por vía endovenosa condujo a la aparición del denominado «efecto incretina» (fig. 3).

Figura 3. Efecto incretina en sujetos normales y diabéticos.

Se han identificado dos incretinas diferentes, el GIP (glucose-dependent insulinotropicpolypeptide) y el GLP-1 (glucagon-like peptide-1). El GIP es sintetizado en las células K del duodeno y yeyuno, mientras que el GLP-1 se sintetiza en las células L a nivel del íleo distal y el colon.

Los niveles de GIP y GLP-1 se incrementan rápidamente tras la ingesta, pero sus niveles activos disminuyen muy rápidamente por la inactivación enzimática realizada por el enzima DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4).

Los efectos de ambas incretinas se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Efectos de las incretinas GIP y GLP-1

Su acción se realiza a través de la estimulación de receptores expresados a nivel de las células beta en el caso del GIP o en las células alfa y beta para el GLP-1. La activación de estos receptores induce el rápido incremento del AMP-c a nivel intracelular y secundariamente la exocitosis de insulina dependiente del nivel de glucemia. El GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón por la célula alfa, el vaciado gástrico y aumenta la sensación de saciedad. Los efectos sobre la secreción de glucagón, al igual que los realizados sobre la insulina son glucosa dependientes, lo que evita, en principio, la aparición de hipoglucemias.

En individuos normales, ambas incretinas son las responsables de la estimulación de la secreción de insulina tras la ingesta y su efecto desaparece por inactivación enzimática en pocos minutos.
ALTERACIONES EN LOS PACIENTES CON DIABETES

Mientras que en los individuos sanos que ingieren glucosa oral se produce una importante respuesta secretora de insulina mediada por las incretinas, no ocurre así en los pacientes con diabetes donde el « efecto incretina» está muy disminuido o abolido. Además sólo el GLP-1 conserva la capacidad de inducir efectos insulinotropos en los pacientes con diabetes, mientras que el GIP se muestra inactivo. Dado que el GLP-1 mantiene intacta su capacidad de funcionamiento, los esfuerzos terapéuticos han ido encaminados a desarrollar agonistas o potenciadores del GLP-1
AGONISTAS GLP-1

Exenatide

El exenatide es un potente agonista de los receptores del GLP-1 y ha sido desarrollado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Su efecto dura entre 4 y 6 horas tras inyección subcutánea.

Se administra por vía subcutánea dos veces al día y reduce las concentraciones de HbA1c alrededor del 0,8-1%, produce una modesta pérdida de peso (4-5 kg). Su efecto adverso más frecuente son los efectos gastrointestinales (naúseas, vómitos o diarrea).

Se ha comparado con insulina glargina en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales (AO) que no alcanzaban criterios de control. La disminución de la glucemia en ayunas fue mayor con la glargina, pero no sucedía así en el caso de las glucemias posprandiales que fueron mayores con exenatide. Ambos redujeron HbA1c en torno al 1,1%. No se encontraron diferencias en la tasa de hipoglucemias, aunque las hipoglucemias nocturnas fueron menos frecuentes con exenatide y las diurnas menos frecuentes con glargina. Los efectos gastrointestinales fueron más frecuentes con exenatide y la tasa de abandonos también fue más alta con exenatide.

El exenatide fue aprobado por FDA en abril de 2005 pero éste, por el momento, no se comercializa en España. Recientemente se ha descrito la posible aparición de casos de pancreatitis en pacientes tratados con exenatide.

Liraglutide

El liraglutide es un análogo del GLP-1 parcialmente resistente al DPP-4. Sus efectos se mantienen entre 10 y 14 horas tras administración subcutánea y podría administrase una vez al día. Este fármaco reduce la HbA1c hasta 1,75% sin producir ganancia de peso. Sus efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales.

Todavía no está comercializado.
INHIBIDORES DE LA DPP-4

La observación de que el GLP-1 rápidamente era degradado por el enzima DPP-4 llevó a investigar sustancias que inhibieran dicha enzima para prevenir la rápida degradación del GLP-1 tras la ingesta de alimentos. El desarrollo de estas sustancias encontró inhibidores que simulaban el estímulo de los receptores del GLP-1 produciendo estimulación de la secreción de insulina e inhibiendo la secreción de glucagón y preservando la masa celular beta. Por el contrario, no producían alteraciones sobre el vaciado gástrico ni sobre la pérdida de peso.

Vildagliptina y sitagliptina

Tras una dosis de 100 mg/día, tanto las concentraciones de glucemia en ayunas como posprandiales disminuían tras el tratamiento con estos fármacos. Se producía la supresión de la secreción de glucagón así como el estímulo de la secreción de insulina glucosa dependiente.

En estudios clínicos la asociación con metformina (su indicación clínica fundamental) produce mejoras en aproximadamente el 0,8% de HbA1c.

Los efectos secundarios de ambos fármacos han sido muy escasos. Ambos se administran por vía oral, con o sin alimentos a dosis de 100 mg/día. Sus contraindicaciones son la insuficiencia renal de grado moderado-grave y la hipersensibilidad a alguno de los componentes.

Ambos fármacos han sido autorizados por la EMEA y próximamente se comercializarán en España. Ambos fármacos parecen de perfil similar aunque no existen estudios de momento face to face.

En estudios experimentales se ha sugerido la posibilidad de que los incretin miméticos y los inhibidores de la DPP-4 tuvieran efectos sobre la apoptosis de la célula beta enlenteciendo su destrucción y, por tanto, preservando la función pancreática. Sin embargo, son necesarios más estudios para confirmar esta hipótesis.

En la figura 4 se recoge el mecanismo de acción y los efectos fisiológicos que se consiguen con los inhibidores de la DPP-4 destacando, por un lado, el aumento de secreción de la insulina glucosa dependiente y, por otro lado, la disminución de la producción de glucagón. En consecuencia se produce un aumento de la captación de glucosa por los tejidos periféricos y una disminución de la producción hepática de glucosa que condiciona finalmente la disminución de la glucosa en ayunas y la glucosa posprandial.

Figura 4: Mecanismo de acción de los inhibidores de la DPP-4.

La terapia con incretinas ofrece una opción alternativa a los fármacos hipoglucemiantes actualmente disponibles para la diabetes tipo 2 con una eficacia moderada y un favorable perfil sobre el peso. Aunque en los estudios disponibles, los inhibidores de la DPP-4 parecen seguros, en un reciente metaanálisis se ha puesto de manifiesto un ligero aumento en el riesgo de algunas infecciones y cefaleas. Por ello, estos inhibidores deberán seguir siendo evaluados en estudios a largo plazo en la práctica clínica para asegurar su efectividad y perfil de seguridad así como determinar su papel entre todas las opciones actualmente disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
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